El virus del Nilo Occidental fue aislado por primera vez en una mujer adulta en el Distrito del Nilo Occidental de Uganda en 1937. Las primeras epidemias registradas de la fiebre del NO ocurrieron en Israel durante los años cincuenta. En 1974, la epidemia más grande bien conocida causada por el virus del NO ocurrió en Sudáfrica. Han ocurrido brotes recientes de la encefalitis vírica de NO en seres humanos en Argelia en 1994. En 1996, médicos hospitalarios de Bucarest detectaron un elevado número de trastornos agudos del sistema nervioso que relacionaron con procesos infecciosos del sistema nervioso central. En septiembre de dicho año se identificaron los anticuerpos en muestras de sangre de estos pacientes, con lo que se conoció que se trataba de casos de fiebre del Nilo Occidental. Iniciaron las investigaciones para identificar la fuente epidémica y caracterizar el patrón de transmisión. Controlaron un total de 835 casos con sospecha de la infección. En 393 de ellos, las pruebas de laboratorio la confirmaron. "The Lancet" publico que esta infección ocurrida en Rumanía, habria actuado como vectores los mosquitos locales, de la especie Culex pipiens.

Posteriormente se han presentado brotes en República Checa en 1997, República Democrática del Congo en 1998, Rusia en 1999, en América, la primera epidemia registrada de la encefalitis vírica del NO ocurrió en el área metropolitana de Nueva York al final del verano de 1999. Se notificaron un total de 62 casos de enfermedad neurológica y 7 defunciones. Otros brotes fueron en Estados Unidos en 2000 e Israel en 2000 y el que en la actualidad padecen varios estados de EEUU.

Esta infección, era habitual en países africanos, asiáticos y del Próximo Oriente, y se habían detectado casos esporádicos y aislados en nuestro continente, pero nunca ha alcanzado la categoría de epidemia.

En los humanos, el virus produce generalmente una infección asintomática o una enfermedad febril leve con síntomas de exantema, dolor severo, irritación ocular con implicación de los nódulos linfáticos, y como complicaciones destacables cabe citar meningitis y encefalitis.

El virus es generalmente transmitido en África por el mosquito Culex univittatus, pero que la principal especie de mosquito en el área Europea es el Culex pipiens. La hipótesis de los investigadores consiste en que aves migratorias hayan sido las portadoras del virus desde África y que lo hayan transmitido a los mosquitos locales, muy abundantes en las zonas urbanas, las cuales favorecen las condiciones de vida de esta especie.